101. 產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗證？或用其他方式解決最終除菌的問題？

答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對過濾器的適應性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負荷情況如何等。但可提一原則標準：除菌過濾器應能達到7個對數(shù)單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細的技術性問題無難以解答。

102. 產(chǎn)品質量回顧分析中可以提出再驗證，設備再確認如何體現(xiàn)？

答：1、設備再確認的概念只是按設備說明書的要求，對設備的系統(tǒng)檢查，設備功能不好或有大的變化，當然數(shù)據(jù)就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等   2 、HVAC系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認的范圍 。   3 、再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進行年度數(shù)據(jù)分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。

103. 1 、新版GMP要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨制定嗎？2 、“每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據(jù)”，（1）配制量批與批之間存在差異，會出現(xiàn)批批做工藝驗證的情況，可否將工藝驗證進行為一定配制量范圍內的驗證？（2）車間在日常生產(chǎn)時出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內，可否不用再次進行工藝驗證？（比如只進行最大量和最小量驗證）

   答：1、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大。中試規(guī)模如與在生產(chǎn)大體一個數(shù)量級以內，即可批注冊，但正常生產(chǎn)線需驗證后，產(chǎn)品才能上市（只要備案，不再單獨報批）。    2 、目前，我們國內不是這樣掌握的。要求在生產(chǎn)設備上做就，也沒強求全批量，因為我們生產(chǎn)的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨的工藝規(guī)程，因為小試和中試的不確定因素很多，根本不現(xiàn)實，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求有詳細的總結材料）。    （1）將工藝驗證作為一定配制量范圍內的驗證是合理的。不需要因批次量有點小變化就要求做驗證并要求穩(wěn)定性考察。    （2）一般最大及半批量是比較現(xiàn)實的，但這取決于工藝的復雜程度，不要說死了。我們還是要學習好風險管理，而它的基礎是產(chǎn)品和工藝知識，現(xiàn)提的問題是仿制過程中“知其然，卻不知其所以然”，應擺脫從母版找答案的思路。

104. 關鍵設備與主要設備的區(qū)別？ 

   答：這要看對產(chǎn)品質量的影響程度了，按影響大小排列。它需要根據(jù)工藝和設備的知識來判別。但總體說來，這二種設備對質量都有較大影響。

105. GMP要求加入印刷包裝材料的實樣或復制品，如果加這個包材經(jīng)常變更，那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？   

 答：可在工藝規(guī)程的變更中說明，一般不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。

106. “應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施，如何實施？  

  答：1、這其實是從偏差查起的，出現(xiàn)了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；    2 、有經(jīng)驗的人，在車間走一下，看設備安裝就能了解可能有風險，這是一般條款難以解決的問題。

107. 由集團公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經(jīng)進行了留樣，制劑公司可否不對其進行留樣？

答：這要看集團公司的管理系統(tǒng)的可追溯性，還是視情況而定，如集團公司在國外，而生產(chǎn)工廠在國內，應留樣；如二者就在一個大院，那就不必了。

108. 對于“委托方應當對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督”，這一點如何做到？

答：這只有在企業(yè)之間，或企業(yè)與一般院校之間才可能。如是官方機構，體制上不可能做到。

109. 除“有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質量未受影響外，因質量原因退貨和召回的產(chǎn)品，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應同樣處理”。如果客戶將銷售計劃報錯，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，無法進行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發(fā)車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質量進行重新檢驗確認？

答：有證據(jù)表明符合運輸要求的，可不作檢驗，但要檢查一下是否有破損。（二）附錄（FL）

110. 通過現(xiàn)在的正負壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？

答：按規(guī)范要求，安瓿需作檢漏試驗，在正、負壓試驗操作后，逐支目檢是檢漏試驗必要的組成部分。

111. 若對罐內壁清潔后的最終清潔水的檢測，TOC、pH、電導率均合格，能否認為殘留物限度是在可接受范圍（中藥注射劑）？

答：不能一概而論，殘留與具體產(chǎn)品生理活性相關，而TOC、pH、電導率并不能確切地體現(xiàn)這一關鍵要素，應對清潔驗證作風險評估。可參見美國注射劑協(xié)會技術報告TR29-1998。

112.有的中成藥在標準中規(guī)定了輔料的種類及固定用量，但實際中藥浸膏是有一定波動，導致成型差，在實際生產(chǎn)中可以調整輔料量嗎？

答：中成藥使用的浸膏是按照處方投料的，特別是復合型處方，浸膏的制備收得率肯定是有一定的波動的，但是有一定的范圍，若超出規(guī)定的范圍將直接影響制劑的質量，所以不應當用調整輔料配比的方法控制收率的波動。

113. 從B級區(qū)到D級區(qū)的器具退出通道的緩沖間是設置一個還是二個，該緩沖間是按什么級別管理？

答：準確地說，B級區(qū)到D級區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，B級區(qū)到D級區(qū)或C級區(qū)，器具退出只設一個氣鎖。

114. 在潔凈區(qū)中，B+A，C+A，D+A，這三個級別中的A級有何區(qū)別，均檢測或控制哪些項目？

答：我國無菌藥品附錄的制訂，參照了歐盟、WHO及PICs的要求。在無菌操作的B+A中的A，稱A級，我國規(guī)范有明確的要求。在非無菌的C+A，D+A中，A稱作A級送風，PICs PI032-2對A級送風，有以下明確的界定：    ◇靜態(tài)要求：軋蓋機送風，軋蓋機運行/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；    ◇檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的保護點上方。    ◇做煙霧試驗，…證明對瓶子的有效保護，是背景環(huán)境空氣不干擾的保護區(qū)    ◇應有氣流速度的限度標準并說明理由。

115. 針劑在線滅菌時：A ）呼吸過濾器如何保證達到無菌保證要求B ）濾芯在滅菌浸濕后，通氣效果變差，如何處理有效。

答：呼吸器過濾器是可以作SIP或離線滅菌的，它的要求取決所使用的目的。如純化水貯罐上用的呼吸器過濾器可采用離線滅菌法（沒有必要設在線滅菌），也可采用下圖所示高效過濾器主動送風的形式，在任何情況下保持貯罐的正壓狀態(tài)。凍干及其它無菌生產(chǎn)設備上的疏水性過濾器的滅菌，通常采用電加熱或壓縮空氣吹干的方法使其保持運行狀態(tài)，但是不同的情況有不同的處理方式，具體可以按供貨商規(guī)定的要求處理。

116. 隧道烘箱裝載試驗怎樣保證溫度探頭進入小安瓶，如何測定？

答：題目并沒有說明是干熱滅菌還是去熱原的目的。如是干熱滅菌，可根據(jù)不同情況采用不同的方式，例如，將規(guī)格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更強的挑戰(zhàn)性，來替代安瓿；也可將3個安瓿扎在一起，將探頭置于3 個瓶中間的位置。取得熱穿透的數(shù)據(jù)。如果用細菌內毒素進行挑戰(zhàn)試驗，那么，它的效果能將生物指示劑下降100個對數(shù)單位，參見美國注射劑協(xié)會技術報告TR 0381 第6.3.1節(jié)），細菌內毒素試驗成功后，不必再考慮干熱滅菌的驗證了。

117. 兩級過濾，是指直接串連兩個濾器，還是可以先過濾至下一個密閉容器，再轉運至分裝點進行第二次過濾？

答：向你介紹一下情況吧，英文Redundant可能與你提的問題相關。Redundant可理解為雙保險的、增強安全作用的…..。在美國注射劑協(xié)會技術報告TR 26中提到：….當一個損壞時，另一個可確保藥液的無菌….。這二個過濾器不管哪個，只要有一只完好，另一只有問題時，可不必將藥液全部重新過濾，這個命題存在的前提是每一只過濾器前的微生物負荷都在控制限度內。然而，特殊產(chǎn)品可能會采用特殊的方法處理，有的產(chǎn)品只能用0.45um過濾器過濾。所提問題不夠明確。我國規(guī)范無菌藥品附錄中，建議在靠近灌裝點再安裝第二只過濾器的意見，請考慮這一建議。

118. 灌裝時間小于4小時，監(jiān)測沉降菌是否也一定要放夠4小時？

答：不需要。擬對這樣的提問方式作一些建議性說明。沉降菌只是監(jiān)測工藝過程中環(huán)境是否受控的手段之一。既然生產(chǎn)工藝已經(jīng)結束，你再將沉降碟放在那里，那就有點偏離目標了。更重要的是，你應當定期進行趨勢分析，從大量的數(shù)據(jù)中，來看你的工藝環(huán)境是否處于良好的受控狀態(tài)，這包括沉降碟和其它監(jiān)測數(shù)據(jù)。如有不良趨勢，應找出原因，及時采取糾偏措施。

119.提取濃縮生產(chǎn)線清潔驗證清潔效果的評價可否將終洗水通過紫外作吸收度的測定來控制？

答：按照提取采用的溶媒作為基礎，可以采用最終液體作為指標物質相適應的儀器進行檢測，但是應該注意儀器的檢出限與清潔效果相適宜，同時要做方法學驗證。

120.大容量口服液塑料瓶瓶子如何清洗消毒？

答：大容量口服液塑料瓶是可以采用機器進行清洗的，但是是否能夠承載消毒或者滅菌的溫度關鍵決定于瓶的材質，如果采用PP塑料瓶可以滿足工藝需要高溫消毒；PP塑料瓶是使用 ASB吹瓶工藝經(jīng)二軸拉伸后，改變 PP內微晶體基礎構造的定向面，能提高PP瓶的透明度、強度、硬度和光澤。

121. 不同潔凈級別差壓梯度如何進行有效控制？

答：氣鎖的設置與貴公司的品種及生產(chǎn)布局的具體情況相關。品種不同時，所采取的方法也存在差異。可參見ISPE 2009 第8.3.3節(jié)及WHO的HVAC附錄等資料。

122. 法規(guī)規(guī)定“防止倒灌”，對配液罐可否采用正壓保壓取代“空氣阻斷？” 

答：請問，當你投料時，如何保持正壓？空氣阻斷條款的制訂有它特殊的歷史背景，七十年代歐美發(fā)生了嚴重的藥難事件，直接原因是大容量注射劑的污染，技術原因是多方面的，但生產(chǎn)設備直接接入地漏則是十分重要的原因。FDA組織了特別調查組，經(jīng)仔細、嚴慎的調查采取了這一應對措施—空氣阻斷。   歐盟無菌藥品附錄第50條、WHO 無菌藥品第11.6條及我國規(guī)范無菌藥品附錄第29條均有明確規(guī)定?？諝庾钄喑蔀槊绹こ處焻f(xié)會及衛(wèi)生工藝設備中確定的國際標準已有很多年的歷史。法規(guī)的要求體現(xiàn)了對風險的特別關注，我們對此法規(guī)的要求切不可等閑視之。正壓保持的做法，不大切合實際。

123. 大溶劑注射液灌裝室按C+A配置，A級采風可否直從側上方直接采C級室內風？

答：側上方是一個不明確的提法，難以回復。一般說來，當灌裝機比較小時，單向流由設備自帶，但是采風的位置不能低于回風的位置；當灌裝機比較大時，則可能從機組的風管直接取單向流設計方式。后一種方式正趨主導地位。這樣的技術性問題，不是由GMP來規(guī)定，GMP只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實現(xiàn)目標的技術手段。

124. 非最終滅菌產(chǎn)品的生物負荷受控時，是否可不做起泡點試驗？

答：生物負荷和過濾器的完整性是二個不同的問題。過濾器的完整性是除菌工作的前提條件，當然還可以采用過濾器說明書規(guī)定的其他方法證明過濾器的完整性。據(jù)專業(yè)人員介紹，如果過濾器面積小于0.2平方米時，擴散流較難測試；過濾器大于3×20英寸（152.4平方厘米）時，起泡點不容易測試。但這些技術細節(jié)不可能由GMP來規(guī)定。關鍵是產(chǎn)品的生物負荷有多大？你藥液的表面張力是多少？即產(chǎn)品泡點的選擇，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡點試驗是否已與微生物挑戰(zhàn)試驗建立了相關性。如果沒有建立起這種相關性，那么，起泡點試驗合格與否并不能說明除菌過濾的有效性。

125. 過度殺滅LVP，玻瓶、膠塞是否可不單獨滅菌？

答：眾所周知，大容量注射劑的玻瓶、膠塞是與產(chǎn)品一起滅菌的，軟包裝的情況相類似。由于膠塞與瓶口的密封部位較難滅菌，有些企業(yè)采用將膠塞單獨滅菌的方法，但這并非法規(guī)的強制要求，最終要靠驗證數(shù)據(jù)來說明。

126. 小容量注射劑滅菌柜熱穿透實驗怎么做？

答：如是安瓿，可采用同一裝量規(guī)格的西林瓶替代，以方便插入溫度探頭，西林瓶壁要厚些，如果Fo達到了要求，可推斷安瓿的熱穿透也達到了要求。這只是示例說明，并不排除使用小的無線溫度探頭的可能性（參見413題）。

127. 藥液經(jīng)除菌過濾并于105℃滅菌，灌裝是否可在C+A？

答：按規(guī)范原則，應在B+A完成灌裝。

128. 無菌服的樣式有什么要求？能否提供正確的更衣標準？一些培訓視頻比較繁瑣。

答：規(guī)范已有比較詳細的要求，無菌生產(chǎn)的B+A的工作服必須滅菌，每次進入應嚴格更衣；對可最終滅菌的產(chǎn)品而言，潔凈服不一定要滅菌，且一般每天更換一次即可。

129.直接接觸藥品的硅膠管如何滅菌？是否有使用壽命上的要求？

答：通常均采取濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜中完成。使用一段時間后，硅膠管會出現(xiàn)老化現(xiàn)象，這與品種及滅菌次數(shù)有關，其使用有效期應由企業(yè)自定。

130. 無菌藥品的生產(chǎn)設備是否有統(tǒng)一要求標準？

答：國際上，無論是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標，對實現(xiàn)目標的技術手段不作規(guī)定。因此，無菌藥品的生產(chǎn)設備不是在GMP中有技術性規(guī)定，但它們會符合國標或國際技術標準或行業(yè)標準的要求。

131. 無菌分裝（頭孢類）的原料通過B級區(qū)采取何種滅菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？

答：GMP并沒有規(guī)定采用何種方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒時間比較長，且影響因素較多，并不理想。國外采用汽化過氧化氫是一種發(fā)展趨勢。不管采用什么方法，都應通過適當?shù)尿炞C，證明經(jīng)處理后的表面，達到了無菌藥品生產(chǎn)可接受的限度。

132. 無菌分裝（頭孢類）的原料在拆分投料后不為整桶投料（如5kg/桶原料按工藝處方，拆分后應投料8.56kg）剩余原料退庫還是在下發(fā)批生產(chǎn)指令時按整桶原料投料進行分裝？

答：按批的定義去處理，原則是被分裝應是同一批的“無菌原料藥”；不應將不同批的原料藥，在同一批分裝中合并成分裝的一個批號. 由于拆包裝后，再密封-再拆包裝易導致污染的風險，而分裝過程中又沒有其它操作，從保證產(chǎn)品無菌角度來講，退庫并不是理想的方案，如果在報批中將分裝量設成一個范圍而不是一個固定的數(shù)字并獲得批準，剩余原料也可不作退庫處理。

133. 過濾系統(tǒng)終端過濾芯的完整性測試試驗一定需要在線監(jiān)測嗎？而壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的濾芯如何測試和清潔？

答：GMP并沒對此規(guī)定，有條件時建議在線監(jiān)測，但這不是強制要求。與液體除菌過濾器不同，壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)除菌過濾器的濾芯可按供貨商提供的方法進行測試，定期檢查；其前道其它用處的過濾器（例如去除油霧），均應按工藝要求及供貨商要求處理。參見美國注射劑協(xié)會技術報告No 40.

134. 空氣凈化系統(tǒng)的加濕蒸汽必須使用純蒸汽嗎？經(jīng)清洗滅菌后的膠塞用無菌袋進行轉運，其無菌袋如何證明其無菌性？

答：為防止工業(yè)蒸汽中胺、肼、醛類對產(chǎn)品的不利影響，國外通常采用純蒸汽加濕。如能證明工業(yè)蒸汽對產(chǎn)品無不良影響，也可使用工業(yè)蒸汽。膠塞如用呼吸袋密封后滅菌，其滅菌過程需驗證，呼吸袋和膠塞是一起滅菌的。至于轉移過程是否可能出現(xiàn)污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。WHO 6.5 中提到：如果被滅菌品不是裝在密封容器中，則應使用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于去除空氣和蒸汽穿透并能防止滅菌后被污染…，也可使用特別設計的，既可進蒸汽，又可排除空氣的可濕熱滅菌不銹鋼容器。我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十一條，也有類似的要求。

135. B 級的無菌服經(jīng)清洗后進入滅菌柜，需要在無菌服滅菌后從滅菌柜拿出時在滅菌柜的出口處加A級保護嗎？

答：規(guī)范沒有規(guī)定。但應按我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十一條要求，防止污染。有些企業(yè)的脈動真空滅菌柜設定在室溫條件下卸載；另一些企業(yè)在B級區(qū)一側卸載時，B區(qū)室溫在25℃左右，但卸載溫度過高（如65℃），溫差達40℃，因B級的微生物指標在10個菌/立方米，有可能因高的溫差導致非密封裝載的再次污染，因此設單向流。因此，規(guī)范雖然沒有技術性規(guī)定，仍應注意防止再次污染的措施。

136. 小容量注射劑（Fo<8）在線監(jiān)測是否必須含有浮游菌的檢測？

答：遠程監(jiān)控主要用于微粒（懸浮粒子）的測試，歐盟無菌生產(chǎn)（aseptic processing）要求A級區(qū)采用，必要時在B級區(qū)也采用，并沒有指浮游菌的在線監(jiān)測。   WHO 無菌藥品沒有規(guī)定懸浮粒子遠程監(jiān)測的要求。我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（二）中提到：…A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。…可流通蒸汽滅菌的小容量注射劑，由于空氣中出現(xiàn)孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典提議的生物指示劑要低得多，因此，這類產(chǎn)品無菌保證水平通常會高于單純的無菌生產(chǎn)產(chǎn)品的水平，在國際上Fo不是無菌的合格標準，微生物污染概率低于百萬分之一才是無菌合格的標準，（Fo<8）而污染概率低于百萬分之一的產(chǎn)品，仍可作為無菌產(chǎn)品論處。我國的監(jiān)控要求，應由國家局解釋。

137. 自凈時間測試。如：C級做自凈最差濃度應達到正常的多少倍？A、B、C三個級別是否需要做自凈？

答：ISPE HVAC指南認為，自凈時間比換氣次數(shù)更能說明HVAC的凈化能力，所謂自凈時間，通常是指0.5微米懸浮粒子下降二個對數(shù)單位所需的時間，ISPE HVAC-2009 P253頁對此有計算公式。由于A級區(qū)換氣次數(shù)可達650次/h，~5秒鐘即使被保護區(qū)域的氣體更換一次，因此不測試自凈時間，只測風速；其它級別可以測試。此外，應注意，潔凈區(qū)有環(huán)境監(jiān)控計劃，而且要求動態(tài)測試，如環(huán)境監(jiān)測的結果證明環(huán)境始終處于受控狀態(tài)，再去談自凈時間就沒有實際意義了。

138. 凍干粉針軋蓋間設計為C+A時，軋蓋間人流通道可以跟C級人流通道公用嗎？如軋蓋在B+A完成時，是否必須設單獨的軋蓋更衣間 

答：既然同在一個C級區(qū)，應可以共用，但要注意有適當?shù)某轱L裝置/合理的氣流方向，軋蓋間對灌裝間不應有正壓。

139. B 級的人流通道可以通過C級人流通道嗎？

答：無菌操作區(qū)及其輔助區(qū)的設計有多種形式，要根據(jù)具體情況分析它的合理性。一般說，進B級區(qū)，前段為C級，進入B級區(qū)的最后一間靜態(tài)應達到B級的要求，可參照此原則去判斷設置的合理性。

140. 大輸液生產(chǎn)過程中罐裝及管路的批次清場有何要求？批與批之間必須在線清洗嗎？

答：這是一個比較現(xiàn)實的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？因為清洗后，貯罐及管路等會有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會影響下批初始產(chǎn)品的濃度，清洗需要操作時間，也會造成浪費。因此，如是批-批（同一產(chǎn)品、相同濃度及包裝規(guī)格）的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作清洗，也可能只需要簡單的清洗（只清洗貯罐），這要看產(chǎn)品是否容易分解、長菌或其它對產(chǎn)品質量可能的不良后果。換言之，應根據(jù)風險評估的結果作出決定。

141. “滅菌冷卻用水要確保無菌，并確保其經(jīng)過除菌過濾或滅菌”，有何好的辦法對冷卻水進行無菌保證的監(jiān)控？

答：在美國國外噴淋滅菌柜可采用軟水，滅菌過程中，水與產(chǎn)品一起滅菌，一起冷卻，微生物污染問題在工藝過程中自行解決了。國內許多大容量注射劑的過熱水滅菌柜，安瓿噴淋滅菌柜，冷卻用水采用純化水，它是與產(chǎn)品一起滅菌的（見圖），不需要擔心冷卻用水的無菌問題。另有少數(shù)蒸汽及空氣混合滅菌柜（SAM），在冷卻階段采用加氯的純化水加速裝載的冷卻，需要控制冷卻水的微生物。限度一般在WFI的微生物水平。冷卻用水量較大，通常不采用除菌過濾的方式。

142. 大輸液產(chǎn)品只靠燈檢目測的方式檢漏可以嗎？對于軟袋的檢漏有何好的設備、設施？

答：問題的關鍵是對產(chǎn)品容器-密封件的完整性（可靠性）要進行驗證，F(xiàn)DA 1994年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products（人用藥品及獸藥廠上報滅菌驗證文件指南）對此有明確規(guī)定。我國《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003第四篇也有詳細闡述。產(chǎn)品容器-密封件的完整性經(jīng)驗證后，在日常生產(chǎn)中還要采用目檢法抽檢，但不得采用具有破壞性的真空法去檢漏，軟袋更是如此?？刹捎酶邏悍烹姷确椒z漏，但長途運輸并不能保證100%無滲漏，因此，軟袋通常還采用外袋保護（防止氧化及滲漏），發(fā)現(xiàn)滲漏品即不再臨床使用。

143. 用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實驗如何做？怎樣才能有好的辦法檢測到濾芯漏了？

答：GMP 附錄1 無菌藥品 第四十二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經(jīng)過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。請注意，氣體過濾器的截留效率比液體過濾器高出10~100倍。國際上，將氣體過濾器分為3類：    ◇直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣）    ◇不直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：發(fā)酵過程通氣過濾器）    ◇降低微生物負荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效過濾器）所提塑料瓶是用于無菌藥品還是非無菌藥品生產(chǎn)不明確，這里分別說明一下。如是無菌生產(chǎn)（如凍干），凍干腔室和工藝用氣體除菌過濾器是做在線滅菌的，但通常不是每批進行在線滅菌，其完整性也不每批檢測，而是定期測試，這樣做的風險是--如后一次測試證明除菌過濾器確實損壞，則從上次測試合格后生產(chǎn)到這次測試期間的產(chǎn)品將作無菌不合格處理。為了避免經(jīng)濟的風險，可購買在線完整性測試儀進行測試；如是最終滅菌產(chǎn)品，過濾器實際上可長期使用，定期檢查，例如這種檢查可以是每半年、一年檢查一次，由企業(yè)根據(jù)實際使用情況及結果進行風險分析，確定檢查周期。請參考PDA TR40. 2005.

144. 高效過濾器必須做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描代替可否？有何好的方法和建議能夠確保在第一時間發(fā)現(xiàn)運行后的高效過濾器漏了？

答：在無菌生產(chǎn)的暴露操作區(qū)，通常設遠程懸浮粒子監(jiān)測器，可及時發(fā)現(xiàn)過濾器的缺陷。歐盟對無菌操作區(qū)的B級（與歐盟不同，美國CGMP指南中沒有B級的提法，只有動態(tài)萬級的要求，F(xiàn)DA不要求對5微米的大粒子進行監(jiān)控），遠程懸浮粒子監(jiān)測只是建議。我國企業(yè)可按我國的國家標準《潔凈室施工及驗收規(guī)范》，采用粒子掃描法。

145. 表面微生物、浮游菌除凈化系統(tǒng)驗證以外，日常也需要監(jiān)測嗎？周期及取樣點有何要求嗎？

答：規(guī)范十分明確，需要日常監(jiān)測?？蓞⒁奤SP《1116》及PDA TR1301-環(huán)境監(jiān)測基礎。

146. 潔凈室溫濕度無特殊要求，對于大輸液車間來說，有何好的建議和方法來審評及控制溫濕度？有何好的評估手段及控制方法以符合GMP要求？

答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（九）有原則要求：應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。LVP均是可最終滅菌的產(chǎn)品，工藝對溫濕度的要求不是很高，建議冬天及夏天的相對濕度可在控制在35% 至65%之間。溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中闡明，另可加自控或報警措施，以保證滿足生產(chǎn)工藝的要求。

147. 潔凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？

答：國內許多企業(yè)已安裝了臭氧消毒器，主要是用于生產(chǎn)環(huán)境，起到了一定的積極作用。然而，有一些因素影響臭氧消毒的效果，如環(huán)境溫度、濕度、粉塵土、設備數(shù)量、空氣潔凈度、雜物堆放比例等。它對枯草芽孢的殺滅效果較差，且對橡膠制品有致老化的作用。現(xiàn)國外正采用汽化過氧化氫法，替代臭氧消毒，國內也可采用此方法進行環(huán)境消毒。潔凈區(qū)的消毒一般需要第二種消毒劑，至少可以說臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。在關鍵的無菌操作區(qū)，還有必要采用殺孢子劑，它往往需要與酒精配合使用，否則殺孢子對彩鋼板表面會有較大的腐蝕作用。

148. 濾芯的完整性測試必須每批生產(chǎn)前、后都要做嗎？非在線檢測情況下，有何好的方法來防止安裝、拆卸、滅菌后在轉移安裝時污染的風險？水罐的呼吸器濾芯滅菌后安裝環(huán)境是一般區(qū)，有何好的方法來防止其在安裝過程中的再次污染？

答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十五條（二）要求，應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。接著在（三）中要求，除菌過濾器使用后，必須采用適當?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。換言之，我國規(guī)范并沒有規(guī)定生產(chǎn)前必須做完整性檢查。附錄七十五條（二）中的要求在國際上即為“冗余過濾（redundant）”，采用了雙保險的做法。然而，過濾器如安裝有缺陷或有損壞，進行完整性檢查能早期發(fā)現(xiàn)，從而進一步降低了重新過濾的風險，企業(yè)“何樂而不為”？水罐的呼吸過濾器分二種情況來討論，一是純化水，冷系統(tǒng)，微生物限度指標是每毫升不超過100個菌，過濾器經(jīng)滅菌后，在接觸面用酒精消毒后，即可安裝；另一個是注射用水系統(tǒng)，熱系統(tǒng)，微生物限度指標是每100毫升水不超過10個菌，也可采取類似方式安裝，只不過要注意避免濾芯積水或堵塞，可能需要采用電加熱式的過濾器。

149. 可最終滅菌產(chǎn)品C+ A用的潔凈服是否需要滅菌？

答：C級區(qū)中有A級送風，這是局部保護的概念，A級送風有靜態(tài)微粒測試的要求，但無微生物控制限度標準。衣服滅菌與否，可由企業(yè)自己決定。企業(yè)在實踐中認識到，過多滅菌或用臭氧消毒，潔凈工作服易掉屑/纖維，對環(huán)境反而不利。工作服經(jīng)清洗后，要檢查一下其表面的生物負荷情況，如微生物數(shù)超過相應級別的表面微生物限度，則應考慮改進清洗程序，必要時才考慮消毒或滅菌?？傊瑧{數(shù)據(jù)說話，按風險大小處理。

150. 純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？

答：純化水使用回路，通常可采用中壓紫外燈在線殺菌，但紫外的強度要根據(jù)流量計算，通常采用30 mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據(jù)微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1-2小時。至于注射用水，當停產(chǎn)檢修或因故導致微生物超過糾偏限度時，應采用純蒸汽滅菌。ISPE第4卷第11.3.13節(jié)中專門提到紅銹-Rouging問題：在許多水系統(tǒng)，通常是高溫…的注射用水及純蒸汽系統(tǒng)，能看到紅銹，它不局限于貯罐及分配系統(tǒng)，在蒸餾水機及純蒸汽發(fā)生器中同樣存在。…在某些情況下，水系統(tǒng)運行1-2個月即會出現(xiàn)紅銹。在另一些情況下，好幾年才會觀察到紅銹。….紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。在特殊情況下，一個企業(yè)的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會出現(xiàn)紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象。“紅銹的標準”仍是以符合美國藥典的水質標準為依據(jù)?？梢岳斫?，系統(tǒng)中紅銹嚴重的部位應在系統(tǒng)的高溫和汽水分離區(qū)，一般企業(yè)是不可能對這些部位進行初始鈍化的。紅銹產(chǎn)生的必然及反復性，在不影響水質時，沒有必要對系統(tǒng)按初始鈍化的方法處理。因為鈍化并不能徹底解決紅銹問題，過度鈍化會加大工作量，而且有可能損壞系統(tǒng)。必要時，可在系統(tǒng)使用點加過濾器、定期清洗。也可根據(jù)問題的嚴重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。

151. 滅菌器（使用山東新華的設備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設有空氣阻斷？

答：這是GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。

152. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？

答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。

153. 普通傳遞窗是否有風速要求？設送回風的吹淋式傳遞窗有風速要求嗎？設計時按高級別還是低級別考慮？

答：普通傳遞窗是沒有送風的，談不到風速要求，有的企業(yè)加了紫外燈，對表面微生物有一定的殺滅作用。參照物料氣鎖的內涵，它是一過渡區(qū)。有的企業(yè)因特殊需要，將傳遞窗進、出分開設置，但當傳輸?shù)奈锪陷^少時，沒有必要分開設置，因為將物料傳遞出時，通常已在清場階段，沒有產(chǎn)品生產(chǎn)了，少量廢棄物傳出對產(chǎn)品不構成風險。吹淋傳遞窗只有在清凈區(qū)要求特別高時才考慮。吹淋傳遞窗的設置通常采用單向流的方式，因此有送風速度的要求，由于傳遞窗內沒有實際生產(chǎn)操作，理論上應在靜態(tài)條件下達到所進入級別的要求，基本是一個設計要求，因為它比較小，除風速外，靜態(tài)的其它指標很難測試。傳遞窗級別設置的原則，可參見 規(guī)范附錄1 第三十條 …更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。

154. 無菌工作服樣式及相關的更衣程序，有沒有更適合中國國情和現(xiàn)狀的，操作簡單、實用性強的？

答：按規(guī)范要求做。現(xiàn)企業(yè)存在的普遍性問題是人員的口罩用不透氣的潔凈服材料做成，有的還與頭罩連一起，反復使用，節(jié)約費用。口罩應是一次性的，它的基本功能同初效過濾器一樣，能過濾人員講話時大部分唾沫及呼出的微生物，如采用不透氣的材料來做，與設口罩的目的就不一致了。另有些更衣設置不合理，過于復雜，他們遵循“不跳級理念”。例如進C級區(qū)中間多加了一道“穿-脫10萬級衣”的更衣間，并要求人員按此要求操作，之后再穿C級衣，沒有必要這樣做。

155. 對流通蒸汽滅菌的安瓿而言，藥液生物負荷的樣品應在何處取？無菌操作能否取消最終的流通蒸汽滅菌？ 

答：除菌過濾后，當然檢不到微生物了，因此，生物負荷的樣品是在除菌過濾前取，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。 流通蒸汽滅菌是WHO及我國規(guī)范提到的補充滅菌手段，即使在強化工藝處理的前提下（按無菌生產(chǎn)要求），也不應取消。

156. C級背景下A級（過度殺滅最終滅菌小容量注射劑）是否需要塵埃粒子在線持續(xù)監(jiān)測？

答：FDA的CGMP指南及歐盟的遠程微粒監(jiān)控，只針對無菌生產(chǎn)的A級區(qū)，必要時也可擴大到B級區(qū)。我國規(guī)范引用了國際標準，沒對可最終滅菌小容量注射劑設置持續(xù)監(jiān)測的要求。

157. 如何實現(xiàn)附錄1要求的“應有空調機組送風故障報警系統(tǒng)”？高效過濾器必須安裝壓差報警系統(tǒng)來確定更換周期嗎？

答：HVAC系統(tǒng)可實現(xiàn)計算機系統(tǒng)的管理，報警中是其中的一個比較容易實現(xiàn)的功能，清凈區(qū)的高效過濾器很多，通常不采用壓差報警的方式，而采用恒定送風量自動調控方式，這些均可和有關設計部門在技術溝通后作為設計要求，列入企業(yè)的URS。

158. 凍干粉針車間的設計中，洗瓶、軋蓋的人員通道是否要單獨設置？

答：如軋蓋和洗瓶均設在D級區(qū)，進D級區(qū)的人員沒有必要單獨設置，但功能間應分開設置，避免互相干擾。

159. ORABS產(chǎn)品傳送帶出口及廢棄物出口，是否需在ORABS外側加層流保護？

答：無菌生產(chǎn)的ORABS，在人員站的部位，因在開機前需要調試，在發(fā)生故障時需人工干預，因此，此位置一般也安裝單向流。如是可流通蒸汽滅菌的安瓿，在B級區(qū)傳送帶出口以外如為C級區(qū)，因傳輸帶比較窄小，可不一定設單向流保護；如是其它不可最終滅菌品，一般均設單向流保護。廢棄物出口應在清場結束時（無產(chǎn)品生產(chǎn)時）處理，廢棄物的傳出需通過物料氣鎖。

160. 若無菌灌裝設備的傳送帶在A級與B級之間進行了穿越，這與附錄1第36條規(guī)定：“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。”是否相矛盾？灌裝密封后的產(chǎn)品由B級區(qū)進入包裝區(qū)時，穿墻處如何防護才能保護B級區(qū)？

答：問題的第一部分，A和B是一個區(qū)，屬無菌操作區(qū)，如軋蓋在B區(qū)的單獨房間完成，傳送帶均有A級保護，此時的傳送帶只能消毒而不可能滅菌，這中間不存在高級別區(qū)與低級別區(qū)穿越的問題。36條的要求是無菌操作區(qū)的傳送帶與低級別區(qū)的傳送帶要分別設置。問題的第二部分：灌裝并密封后的產(chǎn)品（安瓿或軋蓋好的西林瓶）由B級區(qū)進入外包區(qū)時通常要局部保護（可以是一個類似RABs的裝置，至少是類似A級送風），防止無菌操作區(qū)的環(huán)境受到污染。

161. GMP—附錄1中第77條款規(guī)定“熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。”在“藥品GMP指南—無菌藥品”中指出“限于工業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀和成本較高的原因，除對熔封方式的注射劑要求100%檢漏外，目前對無菌藥品的逐瓶完整性測試設備應用的尚不普遍，國際上普遍接受基于容器密封系統(tǒng)設計—密封組件生產(chǎn)—密封完成—密封完整性驗證的質量保證過程，以證明成品的密封性。”那么對于使用BFS設備灌裝的滴眼劑及使用鋁塑復合管包裝的眼用凝膠產(chǎn)品，可不必執(zhí)行100%檢漏的要求，只按要求進行相應的驗證即可，這么做是否可行？

答：BSF的滴眼劑通常也是100%檢漏的。但其它容量較大（如隱形眼鏡的清洗液）的則采用抽檢法。采用驗證手段是十分重要和有益的，但一定的抽檢還是必要的。應積累大量的數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)評估并制訂抽樣計劃。

162. GMP—附錄1中第79條款規(guī)定：“應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法……”，那么對于滴眼劑產(chǎn)品是否必須進行100%澄明度檢查（或燈檢）？

答：原則上說，滴眼劑也是100%檢漏的；有的品種是渾懸劑，不是澄清液，此情況下，也有必要對產(chǎn)品的外觀缺陷作目檢。

163. GMP關于 除菌過濾的相關問題：（1）在新建的生產(chǎn)線上，有多個產(chǎn)品都是采用除菌過濾來保證產(chǎn)品的無菌特性，是否要求每個產(chǎn)品的除菌過濾工藝都通過驗證？   

答：不同產(chǎn)品的除菌過濾工藝，均應通過驗證。

（2）GMP對于除菌過濾器使用次數(shù)是否有規(guī)定？   

答：規(guī)范規(guī)定一個工作日內使用，否則應通過驗證，過濾次數(shù)應通過驗證確定。

（3）GMP—附錄1中第75條中的第（2）款規(guī)定：“應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。”如何理解“盡可能接近灌裝點”？距離多少為宜？第二只過濾器與第一只過濾器空間關系如何？若產(chǎn)品只能在中間步驟對每種物料進行無菌處理或除菌過濾，成品無法進行終端除菌過濾。該如何處理？

答：距離多少為宜，應根據(jù)生產(chǎn)線情況由企業(yè)自行確定。這二只過濾器通常是串聯(lián)的關系（In series）。如產(chǎn)品C由中間產(chǎn)品A及中間產(chǎn)品B分別除菌過濾后制備，則A及B均應遵循規(guī)范75條（2）的原則。

164. 若產(chǎn)品的配制中需要使用活性炭（申報工藝要求），配制環(huán)境為C級，那么活性炭的稱量是否也需在C級背景下完成？

答：通常在C級完成。

165. GMP對無菌檢驗背景環(huán)境要求何種級別？

答：應為B級。理由：WHO GMP附錄2為 藥品微生物實驗室規(guī)范，要求無菌檢查的背景為B級，我國規(guī)范規(guī)定 “無菌藥品附錄規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)為B+A”，如果無菌檢查的背景比生產(chǎn)區(qū)差，那么，無菌檢查的假陽性風險增加，將給無菌檢查結果的判斷帶來許多難以想象麻煩，或將符合要求的產(chǎn)品判為不合格，報廢產(chǎn)品。

166. 注射用水的循環(huán)管路中，需要使用冷水的用水點，對于冷用水點是集中設置使用一個冷卻器，還是必須單點配置冷卻器，是否有具體要求?

答：如何設置，可由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況確定。在此，ISPE有一些原則，應予關注，有多個冷注射用水使用點并采用集中設置的換熱器時，在最后一個用水點后，通常采用一個集中式換熱器，將管路中的水再加熱到70℃以上，以此強化微生物控制的措施。參見ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系統(tǒng)。

167. 對于A/B級區(qū)使用的無菌乙醇消毒液，其配制環(huán)境、除菌濾芯滅菌、完整性測試、濾芯使用次數(shù)都有何具體要求？配制環(huán)境需防爆？

答：濾芯除菌過濾的要求與藥液相同，配制環(huán)境可在D級或C級。由于稀釋的消毒劑不宜長期存放，因此，配制量不宜過大，這樣也就避免了防爆問題。

168. 小容量注射劑培養(yǎng)基模擬灌裝，最大批量為25000支，企業(yè)希望灌5000支培養(yǎng)基，其他灌注射用水，培養(yǎng)基按前中后灌裝可以嗎？另，灌裝后可按公司制劑產(chǎn)品中最低FO值滅菌嗎？

答：培養(yǎng)基灌裝的合格標準國際上已達成共識，通俗地說，即是萬分之一，因此，灌裝5000支偏少了，建議超過1萬支，以使模擬灌裝有更好的代表性。其它灌裝水，灌裝水有什么實際意義？你是想將這些水全部除菌過濾，再作無菌檢查？須知，這種量大的無菌檢查的操作，其污染風險較大，此方法不宜采用。如果經(jīng)過多次或多年的試驗結果表明，無菌生產(chǎn)的無菌保證水平很高，你每次5000 ~6000支均能做到零污染，那么灌裝數(shù)量可適當減少，但不宜低于5000支。灌裝后不宜按制劑最低Fo去滅菌已灌裝的模擬品，然后再培養(yǎng)計數(shù)，因為孢子只是在不利于生長的條件下才形成，我們生產(chǎn)環(huán)境或人員操作所致的污染菌，基本全是營養(yǎng)態(tài)菌/生長態(tài)菌，巴氏消毒就將它們殺滅了，你的零污染，并不能說明你的無菌工藝水平很高，產(chǎn)品沒有受到過污染。這是一個有研究價值的問題，你可以做一些滅菌試驗，只將污染品收集起來，分離，接種至新的培養(yǎng)基中，作一次流通蒸汽滅菌，再來培養(yǎng)，看培養(yǎng)的結果。它能從反面說明流通蒸汽滅菌的必要性和有效性：一、流通蒸汽滅菌不能取消；二、有流通蒸汽滅菌的無菌生產(chǎn)工藝，與無流通蒸汽滅菌無菌生產(chǎn)工藝，二者風險不同；三、流通蒸汽滅菌，提高了無菌生產(chǎn)的無菌保證水平，也許能達到低于10萬~百萬分之一的水平。這正是人們所期望達到的目標。

169. 隧道熱風循環(huán)滅菌烘箱，各段的差壓應怎么控制，預熱段，高溫段1，高溫段2，冷卻段1，冷卻段2，預熱段與洗瓶機連接，冷卻段2與灌裝機連接。灌裝室為B級區(qū)，洗瓶室為C級區(qū)？

答：隧道滅菌器有三個獨立的風機組，預熱段設小的抽濕風機，其獨立的循環(huán)風機的送風速度在0.6米/秒左右；干熱滅菌段的風速可高達1米/秒（不加熱時）；冷卻段，送風速度與預熱段相近，總體上希望能形成2.5的正壓，且高溫段的已滅菌的空氣與無菌間的空氣間不發(fā)生交叉。三個機組的高效過濾器二側，均設單獨的壓差表。此設備帶自控系統(tǒng)，在一定范圍B級與相鄰區(qū)壓差的變化，不影響隧道滅菌器的功能。

170. 滅菌柜驗證(濕熱和干熱)，驗證過程中一定有冷點嗎? 做了幾次，冷點不確定，是設備的問題還是方法的問題? 

答：滅菌設備及裝載方式不同，冷點可能不同，水浴式滅菌柜相對固定，設計及安裝良好的噴淋滅菌柜在適當?shù)难b載條件下，可能找不到明確的冷點；但不良的設計及安裝可能導致熱分布差的情況；SAM滅菌柜也存在同類問題。脈動真空滅菌柜的冷點在冷凝水的排放口及裝載中最容易包藏空氣的部位（空氣的存在嚴重阻礙了蒸汽的相變，從而使被滅菌裝載升溫緩慢）；總體說來，干熱滅菌的溫度分布的均勻性總比濕熱滅菌柜要差。隧道滅菌器及箱式干熱滅菌柜均設有導流器，來改善設備運行中的熱分布狀態(tài)，然而，不同的裝載方式對熱分布總有較大的影響，尤其是箱式干熱滅菌柜。因此，在驗證中，應將裝載方式作為滅菌程序的組成部分記錄在案，不得隨意更改。裝載方式的變化或公用介質的波動有可能導致溫度分布的變化，在形式上看是冷點不確定。由于滅菌設備種類很多，工作機理也不完全相同，導致滅菌柜冷點的原因需要根據(jù)具體情況通過試驗確定。

171. 大容量注射劑藥液配制后的過濾，是否必須采用0.22um的過濾器？

答：與無菌生產(chǎn)（aseptic processing）不同，所有大容量注射劑，均應是最終滅菌產(chǎn)品，過濾藥液的目的是降低生物負荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的過濾器過濾藥液，產(chǎn)品的無菌保證要求是通過滅菌（而不是過濾）實現(xiàn)的。

172. 無菌藥品生產(chǎn)中，人員更衣室，是否必須采用進出分開的原則？

答：更衣室的設定也考慮了風險，對無菌生產(chǎn)的B+A區(qū)而言，有條件時，盡可能采用進出分開設置的辦法。新建企業(yè)基本都采用了這種方式，這樣設置的優(yōu)點在于人員出B+A區(qū)脫衣時，他們會脫落頭發(fā)、皮膚屑等，再次進入無菌操作區(qū)時，又重新更已滅菌的無菌衣，但不會將自己的脫落物再帶入無菌區(qū)，由此降低了污染的風險，換言之，進、出道分開為降低風險提供了有利條件。（參見：規(guī)范附錄30條….必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置），可見，我國規(guī)范附錄并沒有排除進出由同一更衣系統(tǒng)（不分開）的做法。   可最終滅菌的產(chǎn)品，無進出分開設置的要求。

173. 滴眼劑瓶有無經(jīng)濟，可行性高聯(lián)動滅菌方法？

答：滴眼劑無菌要求按照無菌制劑要求，除吹-灌-封線以外，目前沒有聽說有合適的連續(xù)滅菌設備，批次滅菌方式的設備有環(huán)氧乙烷滅菌，汽化過氧化氫滅菌。

174. 小容量注射劑灌封后，由Ｂ級向一般區(qū)，是否需Ｂ級緩沖？

答：不需要設單獨的送風緩沖夾道，通?？稍O簡單局部“A級保護”，以有利于隧道滅菌柜壓差的控制。

175. 小容量注射液聯(lián)動線驗證，是否任何規(guī)格安瓿都要做？

答：規(guī)格不同，模具不同，運行速度不同，原則上均應分別驗證。　

176. 凍干產(chǎn)品的西林瓶清洗機可否采用純化水？

答：前道可采用純化水，但最后一道必須是注射用水。建議全部采用注射用水清洗，最后一道為新鮮注射用水，前二道洗清可用經(jīng)過濾的回用水，因為溫度高時，清洗效果會更好些。

177. 對百級層流的保護可否用風簾？A級區(qū)下有人員操作的情況下如何進行有效控制？無菌區(qū)是否需要將A級區(qū)與B級背景有效隔開，以保證百級層流風向？ 

答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因為國內外尚無這樣的技術手段，用于實際生產(chǎn)。   2、人員有時進A區(qū)是不可避免的，這是國內的裝備情況決定的，對策：強化對人員的培訓，另要看氣流方向，有無明顯導致污染產(chǎn)品的風險（FL-1-33條）   3、用垂簾就是進步了，現(xiàn)還有人員不理解，將高效送風視作單向流，98版一直就是這樣掌握的。

178. 對在線粒子監(jiān)測裝置有哪些要求？

答：指示對被保護品的有效保護，但不得干擾操作。

179. 隔離手套系統(tǒng)檢漏試驗怎么做？ 

答：有專門技術，可以查閱隔離操作器的說明書。

180. C級區(qū)的主要操作間（如：灌裝間）可否設置地漏？

答：完全可以，而且必不可少，否則你的SIP及CIP如何做？況且你還要對地面進行清潔。

181. 可最終滅菌的水針、大輸液車間做工藝驗證是否需要做培養(yǎng)基模擬灌裝試驗？“培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當足以保證評價的有效性”，多少數(shù)量為宜，凍干粉針車間現(xiàn)生產(chǎn)批量為46000支/批，培養(yǎng)基驗證的批量應訂為多少？

答：1、可滅菌產(chǎn)品不需要做培養(yǎng)基模擬灌裝。   2、通常要考慮批次量，批次量小了，全部不得長菌；超過了，則一般應接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，這還是要看系統(tǒng)和以前的做的結果來定。

182. 培養(yǎng)基模擬灌裝中，“應當采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響”，這一點如何做到？

 答：培養(yǎng)基模擬灌裝中使用了大量的培養(yǎng)基，在模擬試驗結束后，要做好設備的（配制罐、管路、灌裝用具等）清潔，防止殘留，因為殘留將促進微生物的生長；此外，當你多取了環(huán)境的微生物樣品（表面樣），如培養(yǎng)基處理得不干凈，成了長菌的良好條件，這種事就應避免。

183. “應當根據(jù)所滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控”，生產(chǎn)過程中是否需要監(jiān)控，還是做工藝驗證即可？

答：這是日常監(jiān)控的內容，也是滅菌基本理論的基礎內容，不做是不合理的，不監(jiān)測滅菌前的微生物污染水平，不知道它的耐熱性，就難判斷滅菌Fo將微生物下降了多少個對數(shù)單位，因此，驗證與監(jiān)控二者缺一不可。

184. 在無菌生產(chǎn)中，工器具的滅菌可否采用流通蒸汽？（ 答：原則上說，接觸產(chǎn)品的不可以，而不接觸產(chǎn)品的小車，用消毒劑就可以了。一句話，視風險而定。

185. 所有滅菌的工器具都需要進行包扎嗎？如：配制桶、管道等。

答：一般均需包軋，主要是因為滅菌后，通常有一個B級的工藝走廊，包軋是避免污染的措施。按WHO的要求，可用專門設計的既能排空氣和冷凝水，又能進蒸汽的不銹鋼容器。

186. “應當有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經(jīng)過滅菌或除菌處理。” 小容量注射劑的冷卻水循環(huán)利用時是否要經(jīng)過處理？

答：小容量注射劑的冷卻水雖然不要求無菌，但應有適當控制，例如達到以純化水的微生物標準。循環(huán)利用應從化學（如因過多的產(chǎn)品破損）和微生物角度上去作風險評估。

187. 在對工器具進行滅菌時是否需要驗證其裝載方式？

答：當然，這是滅菌程序中必須規(guī)定的內容。

188. “同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應當經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。” 過濾器驗證都需做哪些具體項目，此處的時限如何理解（是每批還是每班）？

答：通?？梢悦堪啵踔撩刻?，當然也要根據(jù)風險評估來定。

189. 凍干粉針的軋蓋室（A/C）與緩沖室(C級)、走廊（C級）這三個房間壓差如何設計？

答：軋蓋間（A/C）保持相對負壓，現(xiàn)有專門的軋蓋機，設單獨的抽風；軋蓋間稍有負壓即可（走廊稍有正壓）。同一C級區(qū)內，不需要設壓差表。因凍干加膠塞是在凍干機中完成，此區(qū)域為分開的B+A區(qū)，而軋蓋在C區(qū)，且有相對負壓。軋蓋過程中產(chǎn)生的非活性微粒不會對產(chǎn)品產(chǎn)生風險。

190. 如何將滅菌監(jiān)控探頭至于冷點，而不影響操作？一套監(jiān)控探頭、一套記錄采用雙芯探頭是否合適？

答：先要做熱分布，然后做熱穿透試驗才能定，監(jiān)測探頭的數(shù)量及分布，要根據(jù)滅菌柜的結構、運行方式、裝載情況以及調試的結果，才能考慮監(jiān)控探頭及記錄探頭的位置及數(shù)量?，F(xiàn)滅菌柜的形式比較多，蒸汽滅菌柜冷凝水的排放口通常是冷點，其它形式的滅菌柜，要根據(jù)具體情況來定，有的滅菌柜是沒有明確的冷點的，例如過熱水旋轉滅菌柜，產(chǎn)品中找不到冷點。所提問題不夠具體，建議參閱PDA技術報告 TR 01及TR4801.

191. 層流車是否按相應潔凈級別進行監(jiān)控？

答：首先要驗證，在日常運行中，還需要適當監(jiān)控。

192. 在線監(jiān)測如懸浮粒子監(jiān)控除了分裝過程，其他如準備、清場過程是否也要監(jiān)控？

答：生產(chǎn)操作時要監(jiān)控，準備時可能需要，但清場時完全不需要，因為生產(chǎn)已結束，沒有產(chǎn)品的風險可談。

193. 車間潔凈級別變化，如對B+A級作了調整要進行驗證，作為首次驗證還是作再驗證處理？ 

答：如潔凈區(qū)的HVAC送、回風作了調整，或局部A區(qū)大小作了調整等。要根據(jù)調整的情況制訂驗證方案進行驗證，是否與初始驗證相同，則要看調整的具體情況，不宜含糊地提是否屬再驗證處理。

194. 對于水針聯(lián)動線洗瓶連續(xù)進瓶（利用傳送帶），灌封連續(xù)出瓶應該如何設計？是否必須設置氣鎖（緩沖間）？如何控制？

答：可最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的風險不同，設置也不同。滅菌程序Fo大于8的產(chǎn)品，屬最終滅菌產(chǎn)品，一般可在C+A實現(xiàn)灌裝，并完成密封，如有軋蓋操作，軋蓋不需要A級送風。由于C級對滅菌區(qū)保持比較高的壓差，從C級區(qū)往滅菌柜的傳輸帶不再需要設A級送風保護。如不是傳輸帶的方式。物料傳送可取物料氣鎖的形式。對非最終滅菌產(chǎn)品而言，也有多種不同的方式處理。通常的做法是在B+A灌裝，但軋蓋則可在C+A或D+A完成，此時，傳送帶均有A級送風保護；不需要軋蓋的安瓿，可在產(chǎn)品出B級區(qū)至接受區(qū)位置設一小的類似單向流的設置，這樣的設置有助于隧道滅菌區(qū)的穩(wěn)定運行并有利于防止倒瓶。

195. 水針配藥系統(tǒng)，如果使用在線稱量（在線稱重），如何定容（確定配制量或配制體積）？

答：首先須對稱重系統(tǒng)進行校準，然后通過驗證，每個品種均應做比重的測試，以使產(chǎn)品符合注冊批準的要求。經(jīng)驗證確定相關參數(shù)（溫度、總體積等）后，不一定每批設藥液比重測試/或含量測試的中間控制項目，以決定最終定容的加水量。這還要看企業(yè)的實際工藝情況來定。

196. 無菌制劑的液體過濾的相容性及微生物挑戰(zhàn)可否在第三方做，對第三方的要求是什么？國內哪家機構有資質？國外（如頗爾、密理博）可以嗎？

答：相容性試驗應在研發(fā)階段完成，由于歷史原因而沒有做過此試驗的，應設法補做。微生物挑戰(zhàn)試驗，可委托頗爾、密理博等公司作。如是產(chǎn)品相同，或有現(xiàn)成資料，由這些公司供貨時，他們所提供的相應證明，即可予以認可。

197. 對于軟包裝的大容量注射劑滅菌所用蒸汽，如果不選用純蒸汽，除了考慮鍋爐的添加劑和產(chǎn)品的密封完整性外，還需考慮哪些因素？

答：為了減少蒸汽及其冷凝水對碳鋼管路的腐蝕，工業(yè)蒸汽的冷凝水是堿性的，pH約在9.5~10.5。滅菌過程中，軟包裝膜聚合物分子之間的間距有可能比常溫下增大近千倍，因此盡管容器是密封的，仍應在研發(fā)階段考察工業(yè)蒸汽添加物對產(chǎn)品的影響。通常軟包裝不采用工業(yè)蒸汽滅菌。如采取過熱水滅菌，則水可以用軟水或純化水，蒸汽走換熱器的夾套，蒸汽質量對產(chǎn)品不構成風險。

198. 目前的軟包裝大容量注射劑有無有效的在線檢漏方法？

答：國內尚沒有適當?shù)脑诰€監(jiān)測儀器。

199. 任何設備均需用機油進行潤滑，對于存放在B級區(qū)的設備如何進行潤滑？潤滑的機油如何進行滅菌？

答：與產(chǎn)品直接接觸的設備需要滅菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作為潤滑劑的，不需要其它潤滑油；許多帶下攪拌的配液罐，也不加潤滑劑，設計加工好的磁力攪拌器，在運行過程中，轉子與定子之間幾乎是沒有接觸的。所提問題沒有指明什么設備，原則上，我們應避免質量風險管理的誤區(qū)，即將風險理想化，將0風險作為生產(chǎn)運行的實際目標。在PDA TR54號報告（藥品及生產(chǎn)制品生產(chǎn)的風險管理）中，有一個定義，稱之為“合理接受限”，需要兼顧風險可接受的水平及經(jīng)濟的可行性。英文為ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含義是合理降低風險，措施切合實際。如果設備與產(chǎn)品完全不接觸，那么，就沒有必要考慮潤滑劑的“無菌特性”和所謂滅菌的問題。

200. 無菌檢驗時，是否需要動態(tài)監(jiān)測浮游菌？

答：規(guī)范對此不作呆板的規(guī)定，檢驗與生產(chǎn)運行情況有所區(qū)別，原則上講，測試不得干擾操作。為了監(jiān)控無菌檢查的環(huán)境狀況，可采用動態(tài)測試法，但不一定是每次試驗均要同時測試浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企業(yè)應制訂環(huán)境監(jiān)測計劃，保證無菌檢查的環(huán)境受控。參見PDA 技術報告TR1301-《環(huán)境監(jiān)測基礎》。