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物制劑灌裝：執(zhí)先科技無泵系統(tǒng)大幅降低蛋白聚集與剪切風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)布時(shí)間：

2024-05-17 10:35

作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要里程碑，生物制劑在疾病治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了革命性的突破。值得注意的是，為了維持生物活性，生物制劑中的生物分子必須保持其特定的分子構(gòu)型。相較于傳統(tǒng)化學(xué)合成藥物，這些生物分子體積更大、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，因此在生產(chǎn)過程中面臨更多的挑戰(zhàn)。甚至因其性質(zhì)的不穩(wěn)定性，生產(chǎn)企業(yè)不得不改變原料藥的處理方式以及最終藥品的配制、無菌過濾和灌裝方式。其中，灌裝方式的選擇因直接關(guān)系到最終產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性而顯得尤為關(guān)鍵。在這一環(huán)節(jié)中，執(zhí)先科技通過深入研究與大膽創(chuàng)新，推出無泵灌裝系統(tǒng)，為我們解決生物分子聚集和剪切帶來了全新的思路。

據(jù)最新數(shù)據(jù)，生物制劑市場正以每年10%至15%的速率快速擴(kuò)張，其銷售額約占整個(gè)藥品市場的五分之一。在這一領(lǐng)域，不僅涌現(xiàn)出眾多暢銷產(chǎn)品，而且在過去的五年中，生物制劑在全球藥品銷售排行榜前十中占據(jù)了半數(shù)以上的位置。盡管生物制劑發(fā)展持續(xù)升溫，但這些復(fù)雜的大分子藥物固有的不穩(wěn)定性，使其生產(chǎn)過程充滿挑戰(zhàn)。

對(duì)于生物制劑來講，無論是產(chǎn)品的開發(fā)或生產(chǎn)階段，分子的剪切破壞和分子的聚集變性都是不可忽視的重要“關(guān)卡”。在培養(yǎng)表達(dá)、純化、灌裝、存儲(chǔ)等過程中均可能發(fā)生分子破壞和分子聚集問題，這可能導(dǎo)致收獲降低、活性降低、不溶性微粒的增加以及增加免疫原性等問題，為藥品質(zhì)量帶來重大風(fēng)險(xiǎn)。其中生物制劑的泵送過程是形成分子聚集和分子剪切的高發(fā)環(huán)節(jié)之一。蛋白純化、灌裝等工藝環(huán)節(jié)均涉及泵送過程，本文將基于執(zhí)先科技在生物藥物泵送的深入研究與豐富經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合行業(yè)現(xiàn)有的研究進(jìn)展，針對(duì)生物制劑泵送過程中分子破壞及分子聚集形成機(jī)制展開論述。

PART.01

為什么生物制劑一開始就很少選擇傳統(tǒng)的柱塞泵

柱塞泵作為一種歷史悠久的灌裝技術(shù)，對(duì)制藥行業(yè)的發(fā)展做出了顯著貢獻(xiàn)。即使在當(dāng)代，它在制藥行業(yè)的應(yīng)用中仍然占據(jù)著半壁江山。然而在生物制劑行業(yè)，柱塞泵卻沒能繼續(xù)延續(xù)先前的輝煌，其主要原因還是由于柱塞泵對(duì)生物分子的影響。

首先柱塞泵在灌裝過程中，生物制劑最普遍的蛋白分子容易在液固分界面形成蛋白膜，蛋白膜附著在泵體內(nèi)壁和泵桿外壁上，泵桿與泵體存在理論上的間隙，灌裝時(shí)間越久，形成的蛋白膜則越多越厚，從而被泵桿和泵體的往復(fù)擠壓摩擦破壞分子膜，從而影響分子結(jié)構(gòu)，形成分子聚體。

另一個(gè)原因是由于柱塞泵一般進(jìn)出口的直徑會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于泵體空腔內(nèi)的直徑，生物制劑在柱塞泵的抽取作用力下，從小直徑突變進(jìn)入大直徑空間，液體壓力突然釋放，形成激射紊流，激射紊流會(huì)造成大分子碰撞聚集，容易形成蛋白聚體，影響分子結(jié)構(gòu)。

PART.02

蠕動(dòng)泵泵送時(shí)，蠕動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)熱與脈動(dòng)效應(yīng)均會(huì)引起分子聚集風(fēng)險(xiǎn)，如何降低這一風(fēng)險(xiǎn)成為生物制劑研發(fā)與生產(chǎn)階段的重要挑戰(zhàn)

生物制劑泵送過程中產(chǎn)生蛋白聚集是多方面原因?qū)е碌?，根?jù)美國基因泰克Mary E.M. Cromwell等人和德國慕尼黑大學(xué)Natalie Deiringer等人的研究表明，泵送過程產(chǎn)生蛋白聚集是剪切應(yīng)力、蛋白吸附、微粒脫落、泵送溫度等多因素造成的。

相較于柱塞泵，蠕動(dòng)泵泵送藥液過程中，與藥液直接接觸的材料僅有管道、連接器、灌裝針，清潔更換便捷，蠕動(dòng)泵采用軟管擠壓低剪切的方式更適合普遍對(duì)剪切力敏感的生物制劑。雖然蠕動(dòng)泵的應(yīng)用相較于柱塞泵泵送大幅減少了分子聚集和分子剪切的產(chǎn)生，但這不意味著蠕動(dòng)泵解決了泵送過程中的分子聚集和分子剪切的問題。

蠕動(dòng)泵在連續(xù)泵送過程中，轉(zhuǎn)子不停運(yùn)轉(zhuǎn)，輥輪與軟管持續(xù)擠壓摩擦，產(chǎn)生的熱量對(duì)熱敏性藥物存在失活風(fēng)險(xiǎn)以及蛋白聚集風(fēng)險(xiǎn)。在研究蠕動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)熱問題中，Natalie Deiringer等人以180rpm持續(xù)泵送藥液6小時(shí)，利用熱成像技術(shù)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明蠕動(dòng)泵本身在泵送3小時(shí)后開始升高，驅(qū)動(dòng)以及泵頭位置均存在局部熱點(diǎn)，最高溫度高達(dá)36.8±0.3℃。由于藥液本身存在降溫作用，測量溫度無法代表摩擦點(diǎn)附近的蛋白瞬時(shí)溫度，可能存在更高瞬時(shí)溫度導(dǎo)致蛋白降解與聚集。

剪切力與軟管拉伸研究方面，從美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)實(shí)驗(yàn)室的研究來看，由于蛋白分子兩親性與固液界面應(yīng)力的共同作用，蛋白質(zhì)在固-液相邊界上吸附和富集易導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生變化，從而形成聚集體、蛋白團(tuán)簇或者蛋白膜。蠕動(dòng)泵在泵送過程中，轉(zhuǎn)輪交替釋放，釋放的瞬間液體會(huì)出現(xiàn)回吸現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致排出的液體突然減少，產(chǎn)生脈動(dòng)效應(yīng)進(jìn)一步增加剪切力的影響，軟管擠壓與拉伸帶來的機(jī)械應(yīng)力使得聚集體、蛋白團(tuán)簇或蛋白膜發(fā)生破碎進(jìn)入藥液，進(jìn)一步生長形成蛋白顆粒。這也是蠕動(dòng)泵引起蛋白聚集的主要原因之一。

PART.03

執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)可大幅改善蛋白質(zhì)聚集現(xiàn)象，減少負(fù)面影響相比同類產(chǎn)品，可將蛋白分子聚集和剪切破壞現(xiàn)象減少約90%

有鑒于此，執(zhí)先科技通過深入研究與大膽創(chuàng)新，推出無泵灌裝系統(tǒng)，不僅延續(xù)了蠕動(dòng)泵清潔高效、操作簡便等優(yōu)勢，還在改善生物分子聚集現(xiàn)象、控制剪切力對(duì)藥品的破壞等方面給出了可行的解決方案。

追本溯源，究竟執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)為何更加適合生物制劑的灌裝？接下來，讓我們一一揭曉。

首先，執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)免除了柱塞泵活塞運(yùn)動(dòng)的動(dòng)作，大幅減少了剪切力，從而能夠保護(hù)生物制劑的活性成分，避免分子聚集和分子剪切降解的風(fēng)險(xiǎn)。其次，針對(duì)小裝量的生物制劑，該系統(tǒng)可以采用相同通徑的管路，保障從分液器到灌裝針的過程中沒有壓力突變帶來的紊流，有效降低分子聚集的風(fēng)險(xiǎn)。再者，執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)灌裝時(shí)的流速為平滑的速度曲線，這便意味著整個(gè)灌裝過程流速平穩(wěn)，避免了脈動(dòng)對(duì)藥品的潛在影響，改善了因脈動(dòng)帶來的分子聚集現(xiàn)象。

同時(shí)，執(zhí)先科技選擇通過采用無泵滾輪結(jié)構(gòu)來減少軟管擠壓次數(shù)以及軟管摩擦，優(yōu)化傳統(tǒng)蠕動(dòng)泵的摩擦產(chǎn)熱、頻繁剪切等問題。目前，執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)已經(jīng)可以做到每次灌裝僅需擠壓軟管一次，相比普通蠕動(dòng)泵每次灌裝動(dòng)輒幾十次的擠壓，有效降低了管輪擠壓軟管過程中撕裂蛋白質(zhì)膜的風(fēng)險(xiǎn)。并且，該系統(tǒng)采用雙滾輪對(duì)稱布局?jǐn)D壓軟管，使得軟管內(nèi)壁相對(duì)靜止，進(jìn)而減少摩擦，相比普通蠕動(dòng)泵，執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)最高可將軟管磨損微粒減少約95%，有效降低了因磨損微粒吸附生物分子造成的分子聚集風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)悉，為進(jìn)一步提升生物制劑質(zhì)量穩(wěn)定性，執(zhí)先科技無泵灌裝系統(tǒng)選擇采用3.2內(nèi)徑的管路灌裝0.4~1.2ml的生物制劑，降低了管道泵送粘性溶液時(shí)產(chǎn)生的剪切和其他可能降解蛋白質(zhì)的效應(yīng)。

如今，執(zhí)先科技已與多家企業(yè)達(dá)成深度合作，實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦驗(yàn)證了無泵灌裝系統(tǒng)的優(yōu)越性。例如，北京某客戶針對(duì)柱塞泵、蠕動(dòng)泵和無泵灌裝系統(tǒng)，進(jìn)行多次對(duì)比實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，循環(huán)灌裝5000次后，與普通蠕動(dòng)泵相比，無泵灌裝系統(tǒng)可將蛋白分子聚集和剪切破壞現(xiàn)象減少約90%；某血液制品客戶，將柱塞泵更換為無泵灌裝系統(tǒng)后，最后1小時(shí)，產(chǎn)品合格率提升了十幾個(gè)百分點(diǎn)。

如果您對(duì)執(zhí)先無泵灌裝系統(tǒng)感興趣，想進(jìn)一步與執(zhí)先交流更多產(chǎn)品優(yōu)勢，歡迎后臺(tái)留言咨詢。

精密無泵灌裝系統(tǒng)：行業(yè)標(biāo)桿的關(guān)鍵特點(diǎn)是什么？

高科技創(chuàng)新：無泵灌裝系統(tǒng)如何提升生產(chǎn)效率？

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